Szerző: Lakatos Gergely, Lakatos Péter1
1Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest
Összefoglalás
Az idősödő férfiak körében egyre komolyabb egészségügyi problémát okoz a csontritkulás. Magyarországon jelenleg kb. 300000 férfibeteggel kell számolnunk. A csonttöréseket követő halálozási ráta a férfiak esetében magasabb, mint a nőknél. A patofiziológia, diagnosztika és a terápia vonatkozásában is sok új szempont, illetve lehetőség adódott az elmúlt néhány évben. Ezek ismerete fontos lehet a korosodó férfiakkal foglalkozó szakemberek számára.
Bevezetés
Hosszú ideig azt tartottuk, hogy az osteoporosis a nők betegsége. Az utóbbi években azonban kiderült, hogy minden 50 év feletti öt férfiból egy osteoporotikus csonttörést fog elszenvedni élete folyamán. A 60 és 90 év közötti férfiak körében jelentős számú csonttörés fordul elő (4). A 60 és 79 éves korosztályban kb. fele annyi csonttörés fordul elő a férfiaknál, mint a nőknél. A 80 év feletti férfiaknál a törési incidencia csaknem megközelíti a nők körében tapasztaltat. A férfiak csontritkulása az összes osteoporosissal összefüggésbe hozható csípőtáji törések egyharmadáért felelős. Ugyanakkor a férfiaknál nem végeznek rutinszerő csontritkuláskockázat-felmérést, ezért kevés betegnél kerül a kórkép felismerésre és kezelésre.
A férfiak combnyaktöréseinek száma 75 év felett szaporodik meg, szemben a nőkkel, ahol ez már 60 éves kor után észlelhető (18). Hasonló a helyzet a csigolya- és a csuklótörések tekintetében. Az 50 év feletti fehér férfiak combnyakcsontsűrűségét vizsgálva, azt találták, hogy a férfiak mintegy 3–6%-ának van kifejezett osteoporosisa, ami az Egyesült Államok esetében 1–2 millió beteget jelent (11). Hazánkban Poór és mtsai (17) adatai azt mutatják, hogy az osteoporosis prevalenciája az 50 év feletti férfiakban 23,3%, azaz 314 ezer férfibeteggel kell számolnunk. Az osteoporotikus törések száma jelentős Magyarországon, évi százezres nagyságrendű, és a nő-férfi arány 2–4:1 (16, 21).
A csonttörések utáni halálozás a férfiak esetében átlagosan másfélszerese a nőkének (4). A 70 év felettieknél a combnyaktörést követő féléven belüli mortalitás meghaladhatja az 50%-ot is. A nőkhöz képest magasabb halálozásban valószínőleg az is közrejátszik, hogy a férfiak törései idősebb korban következnek be, amikor az egyéb betegségek miatt a mortalitási veszély egyébként is nagyobb. A férfiaknál az osteoporosis és a csonttörések rizikófaktorai többnyire ugyanazok, mint a nőknél, legfeljebb az alkoholizmus szerepel gyakrabban a szekunder csontvesztések hátterében.
Fiziológia és patofiziológia
Az utóbbi évek korszerő vizsgálati módszereinek segítségével kiderült, hogy a férfiaknál a csontvesztés lényegesen elnyújtottabb, és valószínőleg ennek köszönhető, hogy a törékenység is későbbi életkorban jelentkezik. Emellett a férfiak csonttömege nagyobb, mint a nőké, azonban a csontsűrűségük nem különbözik. Eltérés van a férfiak és a nők corticalis és a trabecularis csontvesztésében (19). A corticalis csontvesztés férfiakban kisebb, ami a csontszövet lényegesen nagyobb szilárdságához vezet. A trabeculák száma férfiakban az élet során meglehetősen állandó, míg nőkben 35 éves kort követően folyamatosan csökken. Férfiaknál a trabeculák vastagsága hosszú ideig szintén nagyobb, mint a nőké, de 50 éves kortól a férfiakban gyors vékonyodás indul meg. Összességében a férfiak csontszövetében az öregedéssel párhuzamosan végbemenő folyamatok kb. 60–65 éves korig a nőkénél nagyobb szilárdságú csontokat eredményeznek, azonban ezt követően a férfiak csontszövete is annyira meggyengül, hogy jelentősen fokozott csonttörési kockázattal kell számolni. Mindez jó összhangban van az epidemiológiai adatokkal.
Ha a csontanyagcserét specifikus biokémiai markerek segítségével vizsgáljuk, akkor azt látjuk, hogy a nőkben elsősorban a csontbomlás fokozódik menopauza után. A férfiakban a csontbomlás alig fokozódik idős korban, viszont jelentősen csökken a csontképzés. Azt gondolhatnánk, hogy a férfiak esetében az androgén hormonok döntőek a csonttömeg megtartása szempontjából, és ezek csökkenése okozza a csökkent csontképzést. Ez valóban igaz, hiszen a keringésben a legnagyobb koncentrációban jelenlévő tesztoszteron, valamint dehidroepiandroszteronszulfát és a csontsűrűség között pozitív korreláció áll fenn (24). Ugyanakkor, csak androgének adagolásával nem lehet pozitív hatást gyakorolni a csontanyagcserére eugonád férfiakban.
Nőkben az ösztrogénhiány közvetlen hatásai központi szerepet játszanak a csontvesztés kialakulásában. Ösztrogének hiányában a csontbontó citokinek (IL-1, IL-6, TNF-alfa, stb.) felszaporodnak, és a csontképzést serkentő növekedési faktorok (IGF-1, TGF-béta, stb.) mennyisége csökken. Ez a csontanyagcsere egyensúlyának megbomlásához vezet, és a csontvesztés irányába hat. Mindemellett, az ösztrogénhiány közvetett módon csökkenti a bélből való kalciumfelszívódást, és megnöveli a vizelettel történő kalciumvesztést. A következmény a vér csökkenő kalciumkoncentrációja, ami szekunder hyperparathyreosishoz vezet. Ez utóbbi pedig tovább fokozza a csontvesztés sebességét.
Felmerül a kérdés, hogy vajon csak az androgének befolyásolják férfiakban a csontanyagcserét? Bizonyos adatok arra utalnak, hogy az ösztrogéneknek talán még fontosabb szerepük van ebből a szempontból. Az ösztrogénreceptor gén mutációja esetében csontritkulás alakul ki férfiakban is (20). Hasonló a helyzet, ha az aromatáz enzim génjében történik mutáció (3, 13). Az aromatáz enzim alapvetően szükséges ahhoz, hogy androgénekből ösztrogének alakuljanak ki. Az aromatázgén-hiányos hím egérben szintén jelentős a csontvesztés (13). Feltehető, hogy a csontanyagcserére pozitívan ható androgének – legalább részben – szintén az ösztrogéneken keresztül hatnak. Ezt az elképzelést támogatja az a megfigyelés is, amely szerint prostata carcinomás betegekben aromatázgátlóval előidézett ösztrogénhiányt csontritkulás kísér, de ösztrogénpótlás hatására a csontsűrűség normalizálódik (3). Másrészt, az androgénpótlás eugonád férfiakban a szérum ösztrogénkoncentrációja emelésén keresztül hat a csontrendszerre (1). Idősebb, osteoporotikus férfiak ösztradiolkezelése után csökkent a csontvesztés (22). A nőknél rutinszerűen alkalmazott, ösztrogén receptoron ható antiosteoporotikus raloxifenkezelés a férfiakban normál szérumösztradiol-szint esetén nem befolyásolta a csontanyagcserét, de hatékonyan csökkentette a csontvesztést azon férfibetegekben, akiknek a szérumösztradiol-szintje a férfiakban megszokotthoz képest is alacsonyabb volt (7). Mindezek alapján az utóbbi 1–2 évben felmerült annak a lehetősége, hogy az ösztrogének a férfiakban is döntő szerepet játszhatnak a csontszövet anyagcseréjében (9).
Diagnosztika
Az osteoporosis korai stádiumában kevés tünete van a betegségnek, ezért gyakran emlegetik „néma járvány”-ként is. Az előrehaladottabb csontritkulásra már jellemző hátfájdalom, testtartás megváltozása, gerincdeformitások, ill. gyakori törések jelezhetik a betegség meglétét. A testmagasság csökken, a beteg testtartása jellegzetessé válik: a gerinc kyphosisa fokozódik, a has előreesik, a medence dőlésszöge csökken és csípőhyperextensio, valamint flexiós térdtartás alakul ki. A csontvesztés és csonttörés legfontosabb rizikófaktorai az I. táblázatban láthatók. (I. táblázat)
Az osteoporosis kivizsgálásában ugyanúgy a radiológiai, osteodensitometriás és biokémiai vizsgálatokat alkalmazzuk, mint a nők esetében. A csontsűrűségmérésnél azonban problémát jelenthet, hogy a WHO által a nőknél ajánlott osteoporosis határérték a férfiak esetében csak korlátozottan értelmezhető, mivel ezt a női osteoporosisra dolgozták ki. Tekintettel a fentebb említett, nemek közötti fiziológiai eltérésekre, nem biztos, hogy a férfiakra azonos határértékek vonatkoznak. Folyamatban van a férfiak csonttörési kockázatának felmérése és az ehhez igazított határértékek kidolgozása. Addig is – jobb híján – a női értékekkel kell dolgoznunk. Legújabban az ún. Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), amely az interneten elérhető (http://www. shef.ac.uk/FRAX/), és amelynek segítségével egyénekre lebontva kiszámolhatjuk az abszolút törési kockázatot, sokat segíthet a terápiás döntésben is.
A röntgent és a laborvizsgálatokat az elkülönítő diagnosztikára használjuk. A röntgen kis érzékenysége folytán kevéssé alkalmas az ásványianyag-tartalom mérésére, viszont a csontokon észlelhető patognosztikus jelek sokat segíthetnek a betegségek elkülönítésében. A laboratóriumi differenciáldiagnosztika alapjai a II. táblázatban láthatók. (II. táblázat)
A férfiak csökkent csontsűrűséggel járó kórképeinek és kórokainak elkülönítésében fontos szempont, hogy Magyarországon jelentős számban fordul elő az alkohol okozta szekunder osteoporosis, csakúgy, mint a hypogonadismus és a glükokortikoid indukálta osteoporosis. Nem elhanyagolható a D-vitaminhiány sem, hiszen a 65 év feletti populáció mintegy fele D-vitaminhiányos. Számos betegnél gastroenterológiai reszekciós műtétek következtében kialakuló malabsorptio áll az osteoporosis hátterében. A renalis osteodystrophia, illetőleg a primaer hyperparathyreosis előfordulása sem ritka. Mindezek alapján rendkívül lényeges, hogy csökkent csontsűrűség esetén, a nőkhöz hasonlóan a férfiaknál is részletes differenciáldiagnosztikai vizsgálatokat kell végeznünk a kiváltó okok elkülönítésére. Sajnos, a férfiak csökkent csontsűrűsége esetében, minden igyekezetünk ellenére is, a betegek 30–45%-ában nem találjuk meg az etiológiai faktort, azaz a csontritkulást idiopathiásnak kell tekintenünk.
Kezelés
Az egyéb betegségek okozta, szekunder osteoporosisok esetében az alapbetegséget kell kezelni. Ettől függetlenül, ha nagy a csonttörési kockázat, specifikus antiosteoporotikus gyógyszereket is kell alkalmaznunk. A korral járó vagy primaer osteoporosisban szintén a csontvesztést csökkentő készítményeket alkalmazzuk. Minden terápiás beavatkozás alapja egyébként a megfelelő kalcium- és D-vitamin-ellátottság. Amennyiben ezek bevitele természetes táplálékforrásokból nem megoldott, azt ki kell egészítenünk gyógyszeresen, lehetőleg kalcium-citrát formájában. Figyelnünk kell azonban arra, hogy idős férfiak esetében a kalciumbevitel ne haladja meg a napi 1000 mg-ot, mivel az annál nagyobb kalciumfogyasztás jelentősen megnöveli a prostata carcinoma kockázatát (5). D-vitamin esetében napi 1000 NE az ajánlott adag, D-vitaminhiányban napi 3000–200000 NE vagy heti 50000– 200000 NE is adható.
Korábban a kalcitonin volt az egyetlen gyógyszer, amelyet férfiak osteoporosisában alkalmazni tudtunk. Nem sok tanulmányban vizsgálták szisztematikusan a kalcitonin hatását eugonád férfiak csontritkulásában. A kalcitonin alkalmazásakor a csontsűrűség növekedett a lumbalis és a femoralis régióban 1 éves megfigyelés alatt (8, 22, 24). A csonttörési kockázat csökkenéséről azonban nem áll rendelkezésre adat.
A biszfoszfonátokat tekintik ma a leghatékonyabb kezelési módnak a férfiak osteoporosisában. Elsősorban az alendronáttal kapcsolatban állnak rendelkezésre adatok (14, 25). A kezelés 24 hónapja alatt a férfiak csípőcsontsűrűsége átlagosan 3%-kal emelkedett, szemben a kontrollként alkalmazott, kalciummal és D-vitaminnal kezelt csoport 0,6%-os csonttömeg-növekedésével. Az alendronáttal kezelt betegek magassága is kevésbé csökkent, jelezve a csigolyakompressziók mértékének lassulását a gyógyszer hatására. A kétéves kezelés alatt a csigolyatörések száma is jelentősen csökkent (0,8% versus 7,1%) és az ismétlődő törések kockázata is szignifikánsan kisebb volt (3,1% versus 8,1%). A férfiak esetében az alendronát a glükokortikoidok okozta csontvesztést is hatékonyan védte ki. Egy másik biszfoszfonát, a rizedronát esetében is hasonló adatokról számoltak be (6). Legújabban pedig a zoledronátot (16) is regisztrálták férfiosteoporosisra. Ez utóbbi évi (!) egyszeri infúzió formájában alkalmazandó. Amennyiben a biszfoszfonátok nem kellően hatásosak, illetve már kezdetben is kifejezetten súlyos osteoporosissal állunk szemben, alkalmazhatjuk a teriparatidet is (11). Ez az 1–34-parathormon-analóg az első igazán csontanabolikus szer, mivel az antireszorptív biszfoszfonátokkal szemben jelentős mennyiségő új csont képzését serkenti, és ezáltal hatásosan csökkenti a törékenységet. Alkalmazásának elsősorban a magas ára szab határt.
Mindezek alapján, a férfiak osteoporosisának kezelésében az elsőként választandó szer biszfoszfonát. Ezek hatástalansága, kontraindikációja vagy rendkívül súlyos csontritkulás esetén a teriparatid a következő. Az anabolikus androgéneket elsősorban hypogonadismushoz társuló osteoporosisban alkalmazhatjuk eredményesen, bár ilyenkor az egyébként is alkalmazott tesztoszteronterápia is hatásos. A tiazidoknak és a statinoknak is csontvédő hatást tulajdonítanak, ezért hypertonia, illetve hyperlipidaemia és osteoporosis együttes előfordulásakor előnyös lehet a hatásuk mindkét betegségre. Ugyanakkor, óvatosan bánjunk a protonpumpagátlókkal (főleg tartósan napi 40 mg felett) és a diabetesben alkalmazott glitazonokkal, mert ezekről az utóbbi években kiderült, hogy hosszú távon kifejezetten fokozzák a csontok törékenységét. A gyógyszeres kezelés mellett nem szabad megfeledkeznünk a fiziko-, illetve mozgásterápiáról sem, amely a fájdalmak leküzdésében és a már csonttöröttek rehabilitálásában segít. A csípővédő nadrág hordása pedig esetleges eleséskor kivédi a combnyak törését.
2. Bilezikian JP., Morishima A., Bell J., Grumbach MM.: Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N Eng J Med. 339 ( 9 ). 599–603. 1998.
3. Carani C., Qin K., Simoni M., Faustini-Fustini-M., Serpente S., Boyd J., Korach KS., Simpson ER.: Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med. 337 ( 2 ). 91–95. 1997.
4. Center JR., Nguyen TV., Schneider D., Sambrook PN., Eisman JA.: Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: An observational study. Lancet. 353 (9156). 878. 1999.
5. Chan JM., Stampfer MJ., Ma J., Gann PH., Gaziano JM., Giovannucci EL.: Dairy products, calcium and prostate cancer risk in the Physicians’ Health Study. Am J Clin-Nutr. 74 ( 4 ). 549–554. 2001.
6. Cohen S., Levy RM., Keller M., Boling E., Emkey RD., Greenwald M., Zilzic TM., Wallach S., Sewell KL., Lukert BP., Axelrod DW., Chines AA.: Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum. 42 ( 11 ). 2309–2318. 1999.
7. Doran PM., Riggs BL., Atkinson EJ., Khosla S.: Effects of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, on bone turnover markers and serum sex steroid and lipid levels in elderly men. J Bone Miner Res 16 ( 11 ) 2118–2125. 2001.
8. Erlach L, Kettenbach J, Kiener H, Graninger W, Kainberger F, Pietschmann P.: Salmon calcitonin and calcium in the treatment of male osteoporosis: The effect on bone mineral density. Wien Klin Wochenschr 109 ( 8 ). 270–274. 1997.
9. Khosla S., Melton III LJ., Riggs BL.: Estrogen and the male skeleton. J Clin Endocrinol Metab 87 ( 4 ). 1443–1450. 2002.
10. Leder BZ, Neer RM, Wyland JJ, Lee HW, Burnett-Bowie SA, Finkelstein JS.: Effects of teriparatide treatment and discontinuation in postmenopausal women and eugonadal men with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 94 ( 8 ): 2915–21. 2009.
11. Looker AC., Orwoll ES., Johnston CC Jr., Lindsay RL., Wahner HW., Dunn WL., Calvo MS., Harris TB., Heyse SP.: Prevalence of low femoral bone density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res.12 ( 11 ). 1761–1768. 1997.
12. Miyaura C., Toda K., Inada M., Ohshiba T., Matsumoto C., Okada T., Ito M., Shizuta Y., Ito A.: Sex- and age-related response to aromatase deficiency in bone. Biochem Biophys Res Commun. 280 ( 4 ). 1062–1068. 2001.
13. Morishima A., Grumbach MM., Bilezikian JP.: Estrogen markedly Increases bone mass in an estrogen deficient young man with aromatase deficiency. J Bone Miner Res. 12 (S1). S126. 1997.
14. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S., Miller P., Kendler D., Graham J., Adami S., Weber K., Lorenc R., Pietschmann P., Vandormael K., Lombardi A.: Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med. 343 ( 9 ). 604–610. 2000.
15. Piper PK Jr, Gruntmanis U.: Management of osteoporosis in the aging male: focus on zoledronic acid. Clin Interv Aging. 4: 289–303. 2009.
16. Poór Gy., Kiss C., Szilagyi M., Mituszova M., O’Neill TW., Felsenberg D., Silman AJ.: A csigolyadeformitás prevalenciája hazánkban: az Europai Vertebralis Osteoporosis study. Orv Hetil. 138 ( 42 ). 2647–2652. 1997.
17. Poór Gy., Matthis C., Weber U., O’Neill TW és mtsai: Health impact associated with vertebral deformities: Results from the european vertebral osteoporosis study (EVOS). Osteoporos Int. 8 ( 4 ). 364–372. 1998.
18. Sanders KM., Seeman E., Ugoni AM., Pasco JA., Martin TJ., Skoric B., Nicholson GC., Kotowicz MA.: Age- and gender-specific rate of fractures in Australia: a population-based study. Osteoporos Int. 10 ( 3 ). 240–247. 1999.
19. Seeman E.: The dilemma of osteoporosis in men. Am J Med. 98 (2/A). 76S. 1995.
20. Smith EP., Boyd J., Frank GR., Takahashi H., Cohen RM., Specker B., Williams TC., Lubahn DB., Korach KS.: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Eng J Med. 331 ( 16 ). 1056–1061. 1994.
21. Schreithofer L., Rápolthy I., Udvardy CS, Horváth CS.: Az osteoporoticus eredetô csonttörések számának becslése Magyarországon. Ca és Csont. 3 ( 3 ). 111–117. 2000.
22. Taxel P., Raisz LG.: The effect of estrogen therapy on older men with low bone mass. J Bone Miner Res 12(S1).S353. 1997.
23. Tóth E., Mészáros Sz., Csupor E., Ferenc V., Vargha P., Horváth Cs.: Az idiopathiás férfi osteoporosis kalcitoninkezelése. Ca és Csont. 5. (S1). 18. 2002.
24. Tóth E., Szathmári M., Horváth Cs.: A DHEAS szerepének vizsgálata férfiak idiopathiás osteoporosisában. Ca és csont. 3 (S1). 13. 2000.
25. Trovas GP., Lyritis GP., Galanos A., Raptou P., Constantelou E.: A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteoporosis: effects on bone mineral density and bone markers. J Bone Miner Res 17. ( 3 ). 521–527. 2002.
26. Weber TJ., Drezner MK.: Effect of alendronate on bone mineral densíty in male idiopathic osteoporosis. Metabolism. 50 ( 8 ). 912–915. 2001.